26/08/2021
Novità da EHA 2021
Diversi interessanti risultati sono stati presentati in occasione dell’ultimo congresso europeo di ematologia (EHA 2021), tenutosi in maniera virtuale dal 9 al 17 Giugno u.s. Di seguito alcune novità su temi selezionati.
Leucemia Linfoide Acuta
In pazienti con leucemia acuta linfoblastica B, Shah e collleghi hanno riportato i risultati dello studio di fase II ZUMA-3, che utilizza la cellula CAR-T anti-CD19 KTE-X19 in pazienti adulti con malattia ricaduta refrattaria. Con un follow up mediano di 16 mesi, la sopravvivenza globale non era raggiunta nel gruppo dei pazienti responsivi, con un profilo di tossicità accettabile.
Leucemia Mieloide Acuta
Dohner e colleghi hanno presentato i risultati della terapia con Azacitidina orale su pazienti alla diagnosi con mutazioni di NPM1 e FLIT3. Questi autori hanno dimostrato come la mutazione di NPM1 fosse predittiva di prognosi migliore (sia PFS che OS). Il dato più interessante è stata la dimostrazione che la Azacitidina orale può superare l’effetto prognostico avverso delle alterazioni di FLT3. Nell’analisi multivariata la Azacitidina orale è risultata migliorare la sopravvivenza dei pazienti indipendentemente dallo stato di NPM1 e FLT3. Questi importanti risultati confermano il ruolo della Azacitidina orale nel mantenimento di pazienti adulti con leucemia acuta mieloide in remissione dopo chemioterapia non eleggibili al trapianto. Dati interessanti sono stati presentati da Pullark e colleghi sulla combinazione CPX 351 e Venetoclax in pazienti con assenza delle mutazioni di FLT3 e IDH2. I risultati preliminari riportati suggeriscono buone risposte, anche se il numero di pazienti testato è ancora basso (Abs. EP-442)
Leucemia Mieloide Cronica
I risultati dello studio di fase III OPTIC presentati da Cortes e colleghi in pazienti con leucemia mieloide cronica (LMC) dimostrano come sia possibile ridurre la tossicità del potente inibitore di tirosin kinasi Ponatinib in pazienti con LMC recidivata/refrattaria modulando le dosi (Abs. S153).
Leucemia Linfatica Cronica
John Allan (NY, USA) ha presentato i risultati dello studio CAPTIVATE di fase II, che utilizza la combinazione orale di Venetoclax ed Ibrutinib per un tempo fisso. La quasi totalità dei pazienti aveva risposto a questa terapia e circa tre quarti di questi avevano ottenuto una malattia minima residua (MRD) non misurabile, che ha permesso di stoppare la terapia dopo un anno, riducendo quindi le complicanze della assunzione cronica. In maniera simile, Arnon Kater e colleghi (NL) hanno presentato la prima analisi del trial di fase III GLOW, che ha dimostrato che per pazienti anziani e/o unfit mai precedentemente trattati, una durata fissa della combinazione Ibrutinib + Venetoclax aveva ridotto il rischio di progressione e morte del 78.4% vs Clorambucile + Obinotuzumab (PFS mediana non raggiunta vs 21.0 mesi; P<0.0001), con elevati valori di negatività della MRD, anche se inferiori a quelli della popolazione più giovane del protocollo CAPTIVATE. Da sottolineare tuttavia che il 22% dei pazienti aveva discontinuato questa terapia, principalmente per eventi avversi. I risultati di questo protocollo sostengono il beneficio e la fattibilità di un approccio totalmente senza chemioterapia. In uno studio randomizzato head-to-head presentato da Peter Hillmen (Leeds, UK), l’inibitore di BTK Acalabrutinib si è dimostrato equivalente in efficacia, ma gravato da minori effetti collaterali rispetto ad Ibrutinib in pazienti con Leucemia Linfatica Cronica (LLC) precedentemente trattati, aprendo nuove prospettive di terapia per questi pazienti. Lo stesso autore ha presentato inoltre la prima analisi ad interim dello studio di fase III ALPINE, che ha dimostrato in pazienti con LLC ricaduta/refrattaria o linfoma Linfocitico come Zanubrutinib presentasse una superiore risposta globale rispetto ad Ibrutinib (rispettivamente 78.3% vs 62.5%, P =.0006) ed un migliore profilo di tollerabilità. Da sottolineare come solo 11.1% dei pazienti avevano sospeso Zanubrutinib rispetto al 24% dei pazienti in Ibrutinib, con vantaggio di sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 12 mesi (94.9% vs 84.0%; HR: 0.40; P = 0.0007) e riduzione di fibrillazione atriale/flutter (2.5% vs 10.1%), che andranno confermati con un più lungo follow-up.
Linfoma Non Hodgkin
Nel linfoma B diffuso a grandi cellule, sono stati presentati dati interessanti con l’utilizzo dell’anticorpo bispecifico Epcoritamab, un anti-CD20-CD3, che ha mostrato frequenze di remissioni complete simili a cellule CAR-T, ma con un migliore profilo di tolleranza (Abs. EP499). Il gruppo francese ha presentato i risultati di real life del registro francese DESCAR-T che include 537 pazienti con linfoma B diffuso a grandi cellule trattati con CAR-T disponibili in commercio (65% Axi-Cel e 35% Tisa-cel) con una mediana di 3 linee di terapia, 21% precedentemente trapiantati. I risultati di migliore ORR erano del 70% e pur con un breve follow-up mediano 7.4 mesi, l’OS calcolata al tempo della infusione dei CAR-T di 12.7 mesi, confermando in real life i risultati degli studi clinici registrativi (Abs. S216)
Mieloma Multiplo e Amiloidosi
Novità anche per quanto riguarda il mieloma multiplo per quanto riguarda vari trials clinici sia nel setting della prima linea che nel paziente ricaduto/refrattario. Considerando il paziente in prima linea, sono stati presentati i dati di follow-up del trial FORTE in pazienti con alto rischio citogenetico, dimostrando l’efficacia della tripletta Carfilzomib Lenalidomide desametasone (KRd), autotrapianto e mantenimento con Carfilzomib e Lenalidomide (KR) con un follow-up di 4 anni (Abs. S182). Sono stati inoltre presentati i dati di update del protocollo CASSIOPEIA, che ha valutato il mantenimento con Daratumumab vs osservazione dopo la fase di induzione/consolidamento Daratumumab Velcade Talidomide desametasone (DaraVTd) vs VTd e autotrapianto, dimostrando l’efficacia del mantenimento ogni 8 settimane con Daratumumab rispetto all’osservazione, in particolare nel braccio VTd. Considerando i pazienti con mieloma ricaduto/refrattario, particolarmente interessanti gli studi volti a valutare terapia diretta contro il B Cell Maturation Antigen (BCMA). Sono stati presentati i dati di diversi studi di fase I, in particolare con l’anticorpo bispecifico Elranatamab (Abs. S192) e Teclistamab (abstract S193). Particolarmente interessanti i dati dello studio di fase II KarRMMa, che utilizza la CAR-T diretta verso BCMA, Idecabtagene vicleucel (Ide-cel), per il trattamento di pazienti refrattari a inibitori di proteosomi, immunomodulanti e anticorpi anti-CD38 in progressione dopo l’ultima terapia. Oriol e colleghi hanno riportato i dati del follow-up a lungo termine con ide-cel alla dose di 150-450 x 106 cellule CAR T in 128 pazienti con malattia pesantemente pretrattata. La risposta globale era del 73%, con 33% dei casi con risposta completa stringente; la PFS mediana e la OS erano rispettivamente di 8.6 mesi e 24.8 mesi. A fronte di ciò, si era registrato un unico decesso per sindrome da rilascio di citochine, che nella maggior parte dei casi era stata di grado 1 o 2; 18% dei pazienti avevano lamentato neurotossicità, sempre di grado <3, suggerendo un ruolo per questa terapia nei pazienti pesantemente pretrattati (Abs. EP1009). E’ stato fatto un update sull’uso dell’anticorpo Belantamab Mafodotin, in particolare in merito all’utilizzo nel programma di accesso allargato, confermando i dati dello studio DREAMM 2 (Abs. EP1023). Sono stati inoltre presentati i dati aggiornati con follow-up di 35.2 mesi del protocollo ICARIA che comparava Isatuximab Pomalidomide desamatasone a Pomalidomide desametasone, dimostrando per la prima volta il vantaggio di sopravvivenza nel gruppo sperimentale (rispettivamente 24.6 vs 17.7, P<0.02) (Abs. S186); e sottoanalisi dello studio IKEMA (Isatuximab Carfilzomib desametasone vs Carfilzomib Desametasome) riferite a pazienti con più di 70 anni, e a pazienti in prima recidiva (Abs. EP1006 e EP986). Dati interessanti sono stati presentati da Lonial e colleghi in relazione a 3 coorti che utilizzavano Iberdomide, un inibitore di Celebron di ultima generazione. In combinazione con Bortezomib, o Daratumumab o Carfilzomib ha dimostrato una risposta globale da 45.9 a 56.0% in una popolazione pesantemente pretrattata, che includeva pazienti refrattari a Agenti Immunomodulanti, Daratumumab e Inibitori dei Proteosomi. Il profilo di tossicità era contenuto, prevalentemente rappresentato da neutropenia. Gli Autori avevano identificato la tripletta Iberdomide, Daratumumab e desametasone come la più idonea per studi di fase 2. Infine sono stati riportati da Kastritis e colleghi gli aggiornamenti dello studio ANDROMEDA che ha comparato Daratumumab (sottocute) Velcade Ciclofosfamide e desametasone (DaraVCd) a Velcade Ciclofosfamide desametasone (VCD) in pazienti non precedentemente trattati con Amiloidosi AL, dimostrando la superiorità clinica della quadripletta sulla tripletta (Abs. S189).
Leucemia Linfoide Acuta
In pazienti con leucemia acuta linfoblastica B, Shah e collleghi hanno riportato i risultati dello studio di fase II ZUMA-3, che utilizza la cellula CAR-T anti-CD19 KTE-X19 in pazienti adulti con malattia ricaduta refrattaria. Con un follow up mediano di 16 mesi, la sopravvivenza globale non era raggiunta nel gruppo dei pazienti responsivi, con un profilo di tossicità accettabile.
Leucemia Mieloide Acuta
Dohner e colleghi hanno presentato i risultati della terapia con Azacitidina orale su pazienti alla diagnosi con mutazioni di NPM1 e FLIT3. Questi autori hanno dimostrato come la mutazione di NPM1 fosse predittiva di prognosi migliore (sia PFS che OS). Il dato più interessante è stata la dimostrazione che la Azacitidina orale può superare l’effetto prognostico avverso delle alterazioni di FLT3. Nell’analisi multivariata la Azacitidina orale è risultata migliorare la sopravvivenza dei pazienti indipendentemente dallo stato di NPM1 e FLT3. Questi importanti risultati confermano il ruolo della Azacitidina orale nel mantenimento di pazienti adulti con leucemia acuta mieloide in remissione dopo chemioterapia non eleggibili al trapianto. Dati interessanti sono stati presentati da Pullark e colleghi sulla combinazione CPX 351 e Venetoclax in pazienti con assenza delle mutazioni di FLT3 e IDH2. I risultati preliminari riportati suggeriscono buone risposte, anche se il numero di pazienti testato è ancora basso (Abs. EP-442)
Leucemia Mieloide Cronica
I risultati dello studio di fase III OPTIC presentati da Cortes e colleghi in pazienti con leucemia mieloide cronica (LMC) dimostrano come sia possibile ridurre la tossicità del potente inibitore di tirosin kinasi Ponatinib in pazienti con LMC recidivata/refrattaria modulando le dosi (Abs. S153).
Leucemia Linfatica Cronica
John Allan (NY, USA) ha presentato i risultati dello studio CAPTIVATE di fase II, che utilizza la combinazione orale di Venetoclax ed Ibrutinib per un tempo fisso. La quasi totalità dei pazienti aveva risposto a questa terapia e circa tre quarti di questi avevano ottenuto una malattia minima residua (MRD) non misurabile, che ha permesso di stoppare la terapia dopo un anno, riducendo quindi le complicanze della assunzione cronica. In maniera simile, Arnon Kater e colleghi (NL) hanno presentato la prima analisi del trial di fase III GLOW, che ha dimostrato che per pazienti anziani e/o unfit mai precedentemente trattati, una durata fissa della combinazione Ibrutinib + Venetoclax aveva ridotto il rischio di progressione e morte del 78.4% vs Clorambucile + Obinotuzumab (PFS mediana non raggiunta vs 21.0 mesi; P<0.0001), con elevati valori di negatività della MRD, anche se inferiori a quelli della popolazione più giovane del protocollo CAPTIVATE. Da sottolineare tuttavia che il 22% dei pazienti aveva discontinuato questa terapia, principalmente per eventi avversi. I risultati di questo protocollo sostengono il beneficio e la fattibilità di un approccio totalmente senza chemioterapia. In uno studio randomizzato head-to-head presentato da Peter Hillmen (Leeds, UK), l’inibitore di BTK Acalabrutinib si è dimostrato equivalente in efficacia, ma gravato da minori effetti collaterali rispetto ad Ibrutinib in pazienti con Leucemia Linfatica Cronica (LLC) precedentemente trattati, aprendo nuove prospettive di terapia per questi pazienti. Lo stesso autore ha presentato inoltre la prima analisi ad interim dello studio di fase III ALPINE, che ha dimostrato in pazienti con LLC ricaduta/refrattaria o linfoma Linfocitico come Zanubrutinib presentasse una superiore risposta globale rispetto ad Ibrutinib (rispettivamente 78.3% vs 62.5%, P =.0006) ed un migliore profilo di tollerabilità. Da sottolineare come solo 11.1% dei pazienti avevano sospeso Zanubrutinib rispetto al 24% dei pazienti in Ibrutinib, con vantaggio di sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 12 mesi (94.9% vs 84.0%; HR: 0.40; P = 0.0007) e riduzione di fibrillazione atriale/flutter (2.5% vs 10.1%), che andranno confermati con un più lungo follow-up.
Linfoma Non Hodgkin
Nel linfoma B diffuso a grandi cellule, sono stati presentati dati interessanti con l’utilizzo dell’anticorpo bispecifico Epcoritamab, un anti-CD20-CD3, che ha mostrato frequenze di remissioni complete simili a cellule CAR-T, ma con un migliore profilo di tolleranza (Abs. EP499). Il gruppo francese ha presentato i risultati di real life del registro francese DESCAR-T che include 537 pazienti con linfoma B diffuso a grandi cellule trattati con CAR-T disponibili in commercio (65% Axi-Cel e 35% Tisa-cel) con una mediana di 3 linee di terapia, 21% precedentemente trapiantati. I risultati di migliore ORR erano del 70% e pur con un breve follow-up mediano 7.4 mesi, l’OS calcolata al tempo della infusione dei CAR-T di 12.7 mesi, confermando in real life i risultati degli studi clinici registrativi (Abs. S216)
Mieloma Multiplo e Amiloidosi
Novità anche per quanto riguarda il mieloma multiplo per quanto riguarda vari trials clinici sia nel setting della prima linea che nel paziente ricaduto/refrattario. Considerando il paziente in prima linea, sono stati presentati i dati di follow-up del trial FORTE in pazienti con alto rischio citogenetico, dimostrando l’efficacia della tripletta Carfilzomib Lenalidomide desametasone (KRd), autotrapianto e mantenimento con Carfilzomib e Lenalidomide (KR) con un follow-up di 4 anni (Abs. S182). Sono stati inoltre presentati i dati di update del protocollo CASSIOPEIA, che ha valutato il mantenimento con Daratumumab vs osservazione dopo la fase di induzione/consolidamento Daratumumab Velcade Talidomide desametasone (DaraVTd) vs VTd e autotrapianto, dimostrando l’efficacia del mantenimento ogni 8 settimane con Daratumumab rispetto all’osservazione, in particolare nel braccio VTd. Considerando i pazienti con mieloma ricaduto/refrattario, particolarmente interessanti gli studi volti a valutare terapia diretta contro il B Cell Maturation Antigen (BCMA). Sono stati presentati i dati di diversi studi di fase I, in particolare con l’anticorpo bispecifico Elranatamab (Abs. S192) e Teclistamab (abstract S193). Particolarmente interessanti i dati dello studio di fase II KarRMMa, che utilizza la CAR-T diretta verso BCMA, Idecabtagene vicleucel (Ide-cel), per il trattamento di pazienti refrattari a inibitori di proteosomi, immunomodulanti e anticorpi anti-CD38 in progressione dopo l’ultima terapia. Oriol e colleghi hanno riportato i dati del follow-up a lungo termine con ide-cel alla dose di 150-450 x 106 cellule CAR T in 128 pazienti con malattia pesantemente pretrattata. La risposta globale era del 73%, con 33% dei casi con risposta completa stringente; la PFS mediana e la OS erano rispettivamente di 8.6 mesi e 24.8 mesi. A fronte di ciò, si era registrato un unico decesso per sindrome da rilascio di citochine, che nella maggior parte dei casi era stata di grado 1 o 2; 18% dei pazienti avevano lamentato neurotossicità, sempre di grado <3, suggerendo un ruolo per questa terapia nei pazienti pesantemente pretrattati (Abs. EP1009). E’ stato fatto un update sull’uso dell’anticorpo Belantamab Mafodotin, in particolare in merito all’utilizzo nel programma di accesso allargato, confermando i dati dello studio DREAMM 2 (Abs. EP1023). Sono stati inoltre presentati i dati aggiornati con follow-up di 35.2 mesi del protocollo ICARIA che comparava Isatuximab Pomalidomide desamatasone a Pomalidomide desametasone, dimostrando per la prima volta il vantaggio di sopravvivenza nel gruppo sperimentale (rispettivamente 24.6 vs 17.7, P<0.02) (Abs. S186); e sottoanalisi dello studio IKEMA (Isatuximab Carfilzomib desametasone vs Carfilzomib Desametasome) riferite a pazienti con più di 70 anni, e a pazienti in prima recidiva (Abs. EP1006 e EP986). Dati interessanti sono stati presentati da Lonial e colleghi in relazione a 3 coorti che utilizzavano Iberdomide, un inibitore di Celebron di ultima generazione. In combinazione con Bortezomib, o Daratumumab o Carfilzomib ha dimostrato una risposta globale da 45.9 a 56.0% in una popolazione pesantemente pretrattata, che includeva pazienti refrattari a Agenti Immunomodulanti, Daratumumab e Inibitori dei Proteosomi. Il profilo di tossicità era contenuto, prevalentemente rappresentato da neutropenia. Gli Autori avevano identificato la tripletta Iberdomide, Daratumumab e desametasone come la più idonea per studi di fase 2. Infine sono stati riportati da Kastritis e colleghi gli aggiornamenti dello studio ANDROMEDA che ha comparato Daratumumab (sottocute) Velcade Ciclofosfamide e desametasone (DaraVCd) a Velcade Ciclofosfamide desametasone (VCD) in pazienti non precedentemente trattati con Amiloidosi AL, dimostrando la superiorità clinica della quadripletta sulla tripletta (Abs. S189).